1921年，最轰动世界的科学事件是加拿大医生E.G.班廷（Erederick Grant Banting，1891～1941）与其助手从动物体内成功提取到了胰岛素。此举给成千上万的糖尿病患者带来了福音，班廷因此获得了1923年的生理学与医学诺贝尔奖。1955年，英国生物化学家F.桑格（Frederick Sanger，1918～2013）成功确定了胰岛素的氨基酸序列，为胰岛素的人工合成、化学修饰、分子改造、临床检测等奠定了分子基础，因此他获得1958年的诺贝尔化学奖。1959年，美国的医学物理学家R.S.亚洛（Rosalyn Sussman Yalow，1921～2011）巧妙地将放射性同位素示踪技术与免疫反应相结合，发明了放射免疫分析法，第一次测到了血中胰岛素浓度，攻克了微量肽类激素检测的难关，因此她成为第二位获得诺贝尔生理学与医学奖的女性科学家。1965年，中国科学家在世界上首次采用人工方法合成了结晶牛胰岛素，开启了人工合成蛋白质的新时代。1978年，美国的基因泰克公司运用重组DNA（Deoxyribonucleic Acid）技术，成功地把编码人胰岛素的基因导入到大肠杆菌中，制造出全球第一个基因工程“重组人胰岛素”。1982年8月重组人胰岛素获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，从此结束了使用动物胰岛素治疗糖尿病的历史，大大降低了由于氨基酸序列差异引起的抗原性反应。

生物合成及化学性质

在胰岛B细胞（又称b细胞）中，首先合成的是分子量较大的前胰岛素原。它在粗面内质网中由蛋白酶水解成86肽的胰岛素原（图1），胰岛素原被送至高尔基复合体进一步水解，最后剪切形成胰岛素和C肽，二者被一同释放入血。C肽虽无胰岛素活性，但它比胰岛素半衰期长，血中浓度相对稳定，且C肽分子与胰岛素来自同一前体分子，其数量与胰岛素分泌量平行，也不受外源性胰岛素影响，因此临床上常通过测定血中C肽的含量来判断B细胞的胰岛素分泌功能。 如图1所示，人胰岛素含有51个氨基酸残基，由A、B两条多肽链借两对二硫键连接而成，分子量5.8千道尔顿，其中A链为21肽，B链为30肽，两条肽链间的二硫键是维持胰岛素活性所必需的。人胰岛素的血浆半衰期只有5～8分钟，因此运用重组人胰岛素治疗糖尿病，血药浓度一直难于控制。直到20世纪90年代末，研究者们发现，将人胰岛素B链上第28位的脯氢酸（Pro）用门冬氨酸（Asp）替代，可显著提高天然胰岛素的稳定性，才成功合成第一个高效的人胰岛素类似物——门冬胰岛素，真正开启了人胰岛素临床应用的新纪元。 人胰岛素以游离型和与血浆蛋白结合两种形式存在于血浆中，二者呈动态平衡，只有游离的胰岛素具备生物活性。正常成人空腹时，基础血浆胰岛素为35～145皮摩尔/升（5～20毫单位/升），进餐后即刻分泌上升，1小时内升至高峰，峰值可达基础值的5～10倍。此后随着血糖水平降低，胰岛素的分泌量迅速下降，餐后2～3小时恢复到基础水平。胰岛素主要在肝脏被胰岛素酶灭活，亦有少量在肾脏和肌肉组织中灭活。

生物学作用

胰岛素对糖、脂肪、蛋白质的代谢都有重要的调节作用，但最重要的作用是降低血糖。胰岛素最有效的降糖措施有三：①努力将血中的葡萄糖转入细胞内，氧化产能；②极力限制非糖物质成糖（抑制糖异生）；③尽量增加糖原储存、减少糖原分解，最终防止餐后血糖过高。 正常成人空腹血糖为3.9～6.1毫摩尔/升，餐后2小时血糖＜7.8毫摩尔/升，餐后3小时血糖恢复至6.1毫摩尔/升以下。根据2020年4月WHO公布的最新诊断标准，空腹血糖浓度≥7.0毫摩尔/升或餐后2小时血糖≥11.1毫摩尔/升，并伴有多饮多尿，就可确诊为糖尿病。胰岛素主要通过作用于肝、肌肉和脂肪等靶组织发挥生物学作用。

调节糖代谢

胰岛素主要通过促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，增加血糖的去路；通过抑制糖原分解和糖异生，减少血糖的来源。具体有以下作用方式。

促进细胞摄取葡萄糖

葡萄糖要进入细胞依靠葡萄糖转运体（GLUT）将它从细胞膜外转运到细胞内。胰岛素能增加靶胞中GLUT的表达和膜转位（从胞浆中合成部位转运到细胞膜），从而加速肝细胞、肌细胞、脂肪细胞摄取葡萄糖。葡萄糖转运体有7种亚型（GLUT_1-7），在肌肉和脂肪组织中主要是GLUT₄。当这些细胞的胰岛素受体被胰岛素激活后，通过活化磷酸肌醇3激酶（PI3-K），使细胞质中装载GLUT₄的囊胞快速向细胞膜移动，与膜融合，并将GLUT4装配到细胞膜上，从而大大增加葡萄糖进入细胞的“通道”。这是胰岛素发挥作用最快的途径（又称即刻效应，是由储存的胰岛素快速释放引起的；而通过再合成胰岛素发挥的作用出现稍晚，称为延迟效应）。实验证明，有胰岛素存在时，骨骼肌细胞转运葡萄糖的效率可提高15倍以上。

促进葡萄糖的有氧氧化

胰岛素通过提高一系列糖代谢关键酶的活性，如葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速催化葡萄糖在细胞中的氧化，源源不断生成腺苷三磷酸（ATP），给组织细胞提供能量。

促进糖原合成抑制糖原分解

胰岛素在促进肝细胞和肌细胞大量摄取葡萄糖的同时，显著增强糖原合成酶的活性，促进肝糖原和肌糖原合成加速。正常情况下，从食物中吸收的糖，60%都以糖原的形式储存于肝脏备用。与此同时，胰岛素还抑制糖原磷酸化酶的活性，阻止已储存的糖原分解入血。

抑制糖异生

糖异生是指非糖物质（如丙酮酸、乳酸、甘油以及生糖氨基酸等）转变为葡萄糖的过程。当血糖升高时，胰岛素能抑制糖异生反应过程中多种关键酶，如葡萄糖-6-磷酸酶、果糖1,6二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等，从而抑制脂肪、氨基酸转变成糖，减少血糖的来源。 综上，如果胰岛素分泌不足或者胰岛素受体不响应将导致血糖升高，以致血浆晶体渗透压升高，引起口渴多饮；血中过多的糖将从尿中排出，导致多尿、糖尿。

调节脂肪代谢

胰岛素不但能阻止脂肪转变成糖，还能促进糖转变成脂肪，并同时抑制脂肪的分解与利用。 促进脂肪合成与储存胰岛素一方面促进葡萄糖进入脂肪细胞，另一方面诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶等转录生成，加速葡萄糖转变为脂肪酸和α-磷酸甘油，二者结合生成甘油三酯，储存于脂肪组织中备作能源。 当肝糖原贮存趋于饱和时，进入肝细胞中过量的葡萄糖都可能转化为脂肪酸，生成甘油三酯，运至脂肪组织储存。 抑制脂肪分解与利用胰岛素一方面促进大多数组织利用葡萄糖氧化供能，自动减少了机体消耗脂肪供能；另一方面还抑制激素敏感性脂肪酶的活性，阻止储存于脂肪细胞中的甘油三酯分解，从而抑制脂肪动员。 因此，当胰岛素缺乏时，糖变脂肪的通路受阻，脂肪储存减少、分解增多，生成大量酮体，严重时可产生酮症酸中毒。

调节蛋白质代谢

胰岛素能促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解，因而有利于机体生长。 促进各种氨基酸进入细胞特别是对苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸的转运作用更强，为蛋白质合成提供原料。 加速蛋白质合成过程包括促进DNA的复制和转录，增强核糖体对mRNA的翻译功能，全面加速新蛋白的合成。此外，胰岛素还抑制肝脏糖异生关键酶，减少氨基酸进入糖异生通道，促进氨基酸投入蛋白质合成。 抑制蛋白质分解胰岛素具有稳定溶酶体的作用，避免溶酶体中组织蛋白酶的释放，从而减少组织蛋白的分解，尤其是在肌肉组织，能有效抑制肌蛋白分解，降低氨基酸的释放率。 胰岛素因为能促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解，因而呈现出促生长作用；更有趣的是实验发现，胰岛素如果与生长激素共同作用，则促生长效应远远超过二者单独作用的总和。 此外，研究还发现了胰岛素的许多新功能，例如，稳定溶酶体、抑制细胞自噬，以减少受损伤的细胞器被降解；舒张血管平滑肌，增加器官血流量，尤其是毛细血管床的灌流量。糖尿病后期的许多并发症都与局部组织中的微血管病变有关。

作用机制

胰岛素在细胞水平的生物学作用，都是通过与其受体结合而实现的。胰岛素受体（IR）属于酪氨酸激酶受体家族成员，几乎存在于哺乳类动物所有细胞膜中，只是不同的组织细胞受体的数量不同。如每个红细胞上大约只有40多个受体，而每个肝细胞或脂肪细胞则可达20万个以上，这就决定了不同组织细胞对胰岛素的敏感性不同。 胰岛素受体是由2个α-亚单位和2个β-亚单位构成的四聚体（图2），各亚单位间通过二硫键连接。α-亚单位位于细胞膜外，是受体与胰岛素结合的部位；β-亚单位分为膜外域、跨膜域和膜内域，其中膜内域含有大量酪氨酸激酶，故归属于酪氨酸激酶受体。 如图2所示，胰岛素与受体的α-亚单位结合后，将迅速解除α-亚单位对β-亚单位的抑制作用，引起β-亚单位的酪氨酸激酶磷酸化而激活；活化的β-亚单位迅速与胞浆内的信号分子——胰岛素受体底物（IRS）结合，使之磷酸化而激活；活化的IRS再经磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路，引起细胞内级联反应，最终激活与糖、脂肪和蛋白质代谢有关的酶系，实现胰岛素的降低血糖作用。研究发现，经常运动可以使骨骼肌细胞的胰岛素受体表达增加，有助于早期糖尿病人恢复健康；而肥胖患者则恰恰相反。 已知IRS有四个成员（IRS-1～4），分别在不同的组织中表达，激活不同的信号转导途径。其中IRS-1虽然表达于各种组织细胞中，但以骨骼肌细胞为主，是运动时大量葡萄糖进入骨骼肌为之供能的重要保障。IRS-2主要在肝脏和胰岛B细胞大量表达，影响肝的代谢活动和胰岛B细胞的生长与分化。IRS-3主要在脂肪组织中表达，调节脂肪细胞内脂质及酶的活性，着重调节脂肪代谢。IRS-4主要在垂体和脑组织中发挥作用。

分泌调节

胰岛素分泌的增或减少，主要受到营养物质、神经和激素三方面的调节。其中血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素。

营养物质的调节

当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，促进血糖降低；当血糖浓度下降至正常水平时，胰岛素分泌也迅速恢复到基础水平。在高血糖的持续刺激下，胰岛素的分泌可分为三个阶段：血糖升高5分钟内，胰岛素的分泌可增加约10倍（第一峰）然后迅速下降50%，这主要来源于B细胞储存的胰岛素释放；血糖升高15分钟后，胰岛素分泌再次开始增多，2小时左右达到高峰（第二峰），分泌速率也远大于第一阶段，这主要是激活了B细胞胰岛素合成酶系，促进了胰岛素的合成与释放；倘若高血糖持续数天，胰岛素的分泌可进一步增加，这是由于高血糖刺激B细胞分裂增殖所致。总之，血糖浓度从三个层次逐级控制了对胰岛素的分泌。 现认为，葡萄糖刺激胰岛素分泌的机理是：葡萄糖被转入细胞后即刻被葡萄糖激酶（GK）磷酸化变为6-磷酸葡萄糖，进一步被氧化生成ATP，导致胰岛B细胞上的ATP敏感钾离子（K⁺）通道关闭，使细胞膜去极化，促进钙离子（Ca²⁺）内流；胞浆Ca²⁺浓度增加促使含有胰岛素的囊胞与细胞膜融合，以出胞形式释放胰岛素。在此过程中，葡萄糖激酶的作用至关重要，起到了葡萄糖感受器作用。如果GK缺乏，将使B细胞对血糖的敏感性降低，需要更高的血糖水平才能引起胰岛素分泌，可导致糖尿病。 氨基酸和脂肪酸的作用：多种氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用较强。但单独氨基酸增加时对胰岛素分泌的作用甚微，只有当血糖和氨基酸浓度同时升高时，胰岛素分泌才成倍增加，说明氨基酸是在血糖刺激胰岛素分泌中起强化作用。脂肪酸和酮体大量增加时，也有促进胰岛素分泌作用，但都远不如血糖浓度升高的作用明显。

神经调节

胰岛受迷走神经和交感神经双重支配。刺激迷走神经通过释放乙酰胆碱作用于B细胞的M受体，可直接促进胰岛素分泌增加；刺激迷走神经还可通过促进胃肠激素的释放，间接引起胰岛素分泌。而交感神经兴奋则通过释放去甲肾上腺素作用于B细胞的α₂受体，抑制胰岛素分泌。尽管交感神经兴奋也可通过β₂受体使胰岛素分泌增加，但去甲肾上腺素与α受体亲和力更高，故交感神经还是以抑制作用为主。 有证据表明神经调节主要维持胰岛细胞对葡萄糖的敏感性，对调节正常情况下的胰岛素分泌作用不大。

激素的调节

机体共有三群激素参与了胰岛素分泌的调节，分别是胃肠激素、升血糖激素和胰岛局部激素。

胃肠激素

生理条件下，当食物还在胃和小肠时，两种具有刺激胰岛素分泌的胃肠激素就已分泌增加，此即：抑胃肽（GIP）和胰高血糖素样肽1（GLP-1）。实验证明，血糖升高与GIP的分泌平行，并引起胰岛素分泌迅速增加；但有趣的是口服葡萄糖的作用显著超过静脉注射葡萄糖，这提示食物尚在肠道消化时，胰岛素的分泌便已增多，为即将从小肠吸收的营养物质的利用做好了准备。 刺激GLP-1分泌的主要因素是富含脂肪和碳水化合物的食物，GLP-1主要在远端回肠和升结肠的L细胞中合成，进餐后在肠道营养物的刺激下释放入血，促进胰岛素的分泌。这种胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系称为肠-胰岛轴。

升血糖激素

肾上腺素、糖皮质激素、生长激素、甲状腺激素及胰高血糖素，均可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素分泌。因此，当这些激素长期大量分泌时，有可能使B细胞过劳衰竭而导致糖尿病。例如：肾上腺皮质功能亢进时，糖皮质激素分泌持续增多，可引起皮质激素性糖尿病；嗜铬细胞瘤患者，由于肾上腺素长期分泌增多，也可导致糖尿病；患垂体生长激素细胞瘤或巨人症者，也往往因为长期生长激素分泌过多，而最终被垂体性糖尿病困扰。

胰岛局部激素

胰岛A细胞分泌的胰高血糖素和胰岛D细胞分泌的生长抑素可通过旁分泌作用，分别刺激和抑制胰岛素的分泌。 总之，在维持血糖稳态的调节中，升高血糖的因素很多，而降低血糖的因素只有一个——胰岛素。